研究人员将阿尔茨海默病相关的基因变异与脑细胞功能联系起来 互联网 2024-11-16 15:16:46 举报 | 买帖 wwW.51hehE.CN研究阿尔茨海默病（AD）的科学家已经在这种进行性神经退行性疾病的发展过程中发现了基因组中的数千种遗传变异。北卡罗来纳大学医学院9月22日消息这些变异体主要位于不编码蛋白质的基因组区域，因此很难理解哪些变异体会导致个体患AD的风险。非编码变异一度被科学家认为是“垃圾DNA”（Junk DNA）。近年来，这些变异被认为在控制不同组织和细胞类型的基因表达中发挥着关键作用。然而，将这些非编码变异体与它们调节的基因和对AD相关功能的影响联系起来是一项艰巨的任务。现在，北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill，UNC-Chapel Hill）和加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco，UCSF）的研究人员已经确定了风险变异与小胶质细胞功能之间的联系，以及它们可能如何导致AD。“小胶质细胞是大脑的免疫细胞，对阿尔茨海默病至关重要，” UNC 医学院和 UNC 吉林斯全球公共卫生学院（Gillings School of Global Public Health）遗传学和生物统计学教授李云说，“我们的研究集中在调控小胶质细胞的关键基因组区域。我们发现的这些变异和区域将成为在小胶质细胞中进行进一步实验的伟大起点。”李云教授和 Yin Shen 博士（UCSF人类遗传学研究所和神经病学系副教授）和他们的团队在小胶质细胞中进行了一项详细的分析，其中包含了与AD相关的基因变异的潜在功能区。他们发现了181个新的感兴趣的区域，其中包含308个优先考虑的变异体，这些变异体之前被认为在阿尔茨海默病中没有作用。他们的研究结果发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics）杂志上。研究于2023年9月21日发表在《Nature Genetics》（最新影响因子：30.8）杂志上精细映射和CRISPRiwwW.51hehE.CN李云和同事们从与AD相关的37个基因座开始，确定风险变异体及其潜在功能区域（称为候选顺式调节区域，cCRE）的优先级。他们逐个研究与表观遗传特征和3D基因组相互作用注释相关的关联变异体，表明其在小胶质细胞中发挥功能的可能性。在确定了最有可能通过小胶质细胞的基因调节功能对AD产生影响的风险变异体之后，研究人员进行了CRISPR干扰（CRISPRi）筛选实验，以确定影响小胶质细胞基因表达的确切区域。他们使用人类多功能干细胞分化产生的小胶质细胞进行实验。使用这种表观基因组编辑技术，研究人员可以“干扰”候选区域，看看是否任何被测试的基因组区域可以影响下游基因的表达。他们发现关闭一个区域通常会影响一个“整个基因群”的表达，就像电网停电一样。“我们一直问错了的问题，”李云说，“我们应该问这些变异影响小胶质细胞的靶基因是什么。有时，一个变异可能影响邻近多个基因的表达。”小胶质细胞特异性标志物IBA-1的代表性免疫荧光染色从众多变异中找出致病变异此外，每个区域可能包含多个与AD相关的遗传变异。研究人员需要从通过遗传分析鉴定的众多变异中找出致病变异，这对于理解非编码变异导致AD发病的机制至关重要。研究团队采用了前沿的基因编辑技术—prime editing，该技术可使他们一次引入一个DNA碱基突变并评估TSPAN14 AD风险基因位点的个体变异功能。通过这种方法，他们确定了导致TSPAN14表达的特定变异，该变异与其他几乎完全相关的变异不同，而且位于同一个候选顺式调节区域中。将非编码变异与除基因表达之外的功能联系起来wwW.51hehE.CN更重要的是，该变异进一步对下游细胞过程产生负面影响，包括ADAM10蛋白的成熟和可溶性TREM2在小胶质细胞中的降解。由于上述三个基因都是已知的AD风险基因，该研究成功地将一个AD非编码变异与小胶质细胞中除基因表达控制之外的功能联系起来。李云说，他们的研究成果将成为一个新的基础，其他研究人员可以从中发现更多AD的因果变异，预测疾病风险，并开发更有效的治疗方法。这项工作还与来自威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medical College）海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所（Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute）的甘莉教授的团队合作。李云、 Shen 和甘莉实验室将继续使用更复杂的模拟人类大脑的模型系统，如人类大脑类器官，来扩大AD风险变异的分析。创立于1789年的北卡罗来纳大学参考文献Source：University of North Carolina Health CareResearchers connect Alzheimer’s-associated genetic variants with brain cell functionReference：Yang, X., Wen, J., Yang, H. et al. Functional characterization of Alzheimer’s disease genetic variants in microglia. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01506-8wwW.51hehE.CN免责声明本公众号上的医疗信息仅作为信息资源提供与分享，不用于或依赖于任何诊断或治疗目的。此信息不应替代专业诊断或治疗。在做出任何医疗决定或有关特定医疗状况的指导之前，请咨询你的医生。wwW.51hehE.CN 原文标题 : 研究人员将阿尔茨海默病相关的基因变异与脑细胞功能联系起来 【深度】我国带线锚钉研究取得新进展 聚醚醚酮带线锚钉市场占比不断提升 久坐不可怕，可怕的是坐得太久 您可能还会对下面的文章感兴趣： 相关文章 首个肝导向疗法获批上市背后，一款FIC药物的十年审批路 t型淋巴瘤 脑机接口产品第三方评测工作正式启动：大脑与外部设备直接交互 丸美“复制”珀莱雅？ 诺辉健康发布中期业绩：扭亏为盈，常卫清民营医院及体检渠道放量 甘李药业经营现金流“失血”，胰岛素集采压力仍未出清 小脑在协调社会识别记忆所必需的脑网络中的新作用 淋巴瘤白血病
wwW.51hehE.CN研究阿尔茨海默病（AD）的科学家已经在这种进行性神经退行性疾病的发展过程中发现了基因组中的数千种遗传变异。北卡罗来纳大学医学院9月22日消息这些变异体主要位于不编码蛋白质的基因组区域，因此很难理解哪些变异体会导致个体患AD的风险。非编码变异一度被科学家认为是“垃圾DNA”（Junk DNA）。近年来，这些变异被认为在控制不同组织和细胞类型的基因表达中发挥着关键作用。然而，将这些非编码变异体与它们调节的基因和对AD相关功能的影响联系起来是一项艰巨的任务。现在，北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill，UNC-Chapel Hill）和加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco，UCSF）的研究人员已经确定了风险变异与小胶质细胞功能之间的联系，以及它们可能如何导致AD。“小胶质细胞是大脑的免疫细胞，对阿尔茨海默病至关重要，” UNC 医学院和 UNC 吉林斯全球公共卫生学院（Gillings School of Global Public Health）遗传学和生物统计学教授李云说，“我们的研究集中在调控小胶质细胞的关键基因组区域。我们发现的这些变异和区域将成为在小胶质细胞中进行进一步实验的伟大起点。”李云教授和 Yin Shen 博士（UCSF人类遗传学研究所和神经病学系副教授）和他们的团队在小胶质细胞中进行了一项详细的分析，其中包含了与AD相关的基因变异的潜在功能区。他们发现了181个新的感兴趣的区域，其中包含308个优先考虑的变异体，这些变异体之前被认为在阿尔茨海默病中没有作用。他们的研究结果发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics）杂志上。研究于2023年9月21日发表在《Nature Genetics》（最新影响因子：30.8）杂志上精细映射和CRISPRiwwW.51hehE.CN李云和同事们从与AD相关的37个基因座开始，确定风险变异体及其潜在功能区域（称为候选顺式调节区域，cCRE）的优先级。他们逐个研究与表观遗传特征和3D基因组相互作用注释相关的关联变异体，表明其在小胶质细胞中发挥功能的可能性。在确定了最有可能通过小胶质细胞的基因调节功能对AD产生影响的风险变异体之后，研究人员进行了CRISPR干扰（CRISPRi）筛选实验，以确定影响小胶质细胞基因表达的确切区域。他们使用人类多功能干细胞分化产生的小胶质细胞进行实验。使用这种表观基因组编辑技术，研究人员可以“干扰”候选区域，看看是否任何被测试的基因组区域可以影响下游基因的表达。他们发现关闭一个区域通常会影响一个“整个基因群”的表达，就像电网停电一样。“我们一直问错了的问题，”李云说，“我们应该问这些变异影响小胶质细胞的靶基因是什么。有时，一个变异可能影响邻近多个基因的表达。”小胶质细胞特异性标志物IBA-1的代表性免疫荧光染色从众多变异中找出致病变异此外，每个区域可能包含多个与AD相关的遗传变异。研究人员需要从通过遗传分析鉴定的众多变异中找出致病变异，这对于理解非编码变异导致AD发病的机制至关重要。研究团队采用了前沿的基因编辑技术—prime editing，该技术可使他们一次引入一个DNA碱基突变并评估TSPAN14 AD风险基因位点的个体变异功能。通过这种方法，他们确定了导致TSPAN14表达的特定变异，该变异与其他几乎完全相关的变异不同，而且位于同一个候选顺式调节区域中。将非编码变异与除基因表达之外的功能联系起来wwW.51hehE.CN更重要的是，该变异进一步对下游细胞过程产生负面影响，包括ADAM10蛋白的成熟和可溶性TREM2在小胶质细胞中的降解。由于上述三个基因都是已知的AD风险基因，该研究成功地将一个AD非编码变异与小胶质细胞中除基因表达控制之外的功能联系起来。李云说，他们的研究成果将成为一个新的基础，其他研究人员可以从中发现更多AD的因果变异，预测疾病风险，并开发更有效的治疗方法。这项工作还与来自威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medical College）海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所（Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute）的甘莉教授的团队合作。李云、 Shen 和甘莉实验室将继续使用更复杂的模拟人类大脑的模型系统，如人类大脑类器官，来扩大AD风险变异的分析。创立于1789年的北卡罗来纳大学参考文献Source：University of North Carolina Health CareResearchers connect Alzheimer’s-associated genetic variants with brain cell functionReference：Yang, X., Wen, J., Yang, H. et al. Functional characterization of Alzheimer’s disease genetic variants in microglia. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01506-8wwW.51hehE.CN免责声明本公众号上的医疗信息仅作为信息资源提供与分享，不用于或依赖于任何诊断或治疗目的。此信息不应替代专业诊断或治疗。在做出任何医疗决定或有关特定医疗状况的指导之前，请咨询你的医生。wwW.51hehE.CN 原文标题 : 研究人员将阿尔茨海默病相关的基因变异与脑细胞功能联系起来
